Die natürlichsten Ursachen der Müdigkeit sind Schlafmangel, körperliche und seelische Anstrengung oder Überarbeitung. Wer zu wenig schläft, Schlafstörungen hat oder sich körperlich und seelisch stark verausgabt, leidet oft unter Erschöpfung, Abgeschlagenheit und neigt tagsüber häufiger zum Einschlafen. Die Müdigkeit ist außerdem verbunden mit Antriebslosigkeit, Unlust und einem Einbruch der geistigen Leistungsfähigkeit.
Müdigkeit ist eigentlich ein natürlicher Zustand, der zunächst keinen Krankheitswert hat. Sie ist ein Signal, dass der Körper Ruhe und Pausen braucht oder ihm etwas fehlt, beispielsweise bestimmte Nährstoffe, insbesondere Eisen.
Müdigkeit spielt sehr häufig bei Blutarmut (Eisenmangel), beginnender Leistungsverminderung des Herzens und Ernähungsdefiziten (Vitaminmangel) eine Rolle.
Auch verschiedenen Krankheiten können Müdigkeit hervorrufen bzw. verstärken, so zum Beispiel bei einer Schilddrüsenunterfunktion, Infektionskrankheiten oder Krebs.